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胖子減肥新福音 癌癥誘發的厭食癥或為制造減肥藥提供啟發

更新時間:2017-09-14 22:11:45 | fx_5623c807

  減肥似乎在最不想要它的人群中來得最容易。每年,上萬人遭受伴隨著腫瘤誘發的厭食癥而來的食欲不振。如今,來自 3 個大型制藥公司的研究人員各自發表了文章,證明這種狀況背后的罪魁禍首—— 一種被稱為生長分化因子 -15(GDF15)的蛋白——幫助小鼠和猴子在沒有任何明顯副作用的情況下減掉體重。

  目前有 5 種經過美國食品和藥物管理局批準的減肥藥用于長期體重管理。它們可讓患者體重平均減掉 5%~10%。不過,并未參與此項研究的紐約威爾康奈爾醫學院肥胖醫學醫生 Katherine Saunders 表示,“這非常有限。而且,很多被用于治療肥胖癥的藥物并未擁有和 GDF15 一樣的特異性水平。”

  澳大利亞悉尼圣威盛醫院免疫學家和醫生 Samuel Breit 首次發現了 GDF15 作為減肥劑的潛力。他發現,在患有前列腺腫瘤的小鼠和晚期前列腺癌患者遭受腫瘤誘發的厭食癥期間,這種蛋白的水平比平時上升了 10~100 倍。Breit 還提出 GDF15 可能通過大腦施加影響,盡管他表示,時至今日,該蛋白的靶點一直讓科學家困惑不已。

  為尋找靶點,丹麥諾和諾德公司糖尿病和肥胖研究人員 Sebastian Beck J?rgensen 及其同事篩選了 2700 多種“寄居”在人類細胞膜中的蛋白。在細胞膜中,這些蛋白接受來自細胞外的分子信號并將信息向里傳遞。在所有這些可能的合作者中,GDF15 同一種被稱為 GDNF 家族受體α- 樣(GFRAL)的單一蛋白受體結合,而后者的功能此前并不為人所知。該團隊在日前出版的《自然—醫學》雜志上報告了這一發現。

  接下來,研究人員搜遍了小鼠的整個大腦,以尋找哪些 GFRAL 基因被開啟。令人驚奇的是,它僅在大腦的兩個區域被發現:被認為是“嘔吐誘發中心”的最后區以及“居住著”涉及很多行為的神經元(包括牽扯到食欲調節的神經元)的孤束核。對于藥物研發來說,這通常是一大問題,因為大多數受體都會被血腦屏障隔開。血腦屏障是一個細胞系統,會將藥物、毒素和微生物擋在大腦以外。不過,由于這兩個含有 GFRAL 的區域屬于屏障之外的一小部分大腦,因此 J?rgensen 和同事認為,他們獲得了一個很好的藥物靶標。

  隨后,該團隊創建了無法產生 GFRAL 受體的小鼠,并將其同常規小鼠進行了比較。當研究人員連續 16 周用高脂肪食物喂養它們時,所有小鼠的體重都翻了倍,從約 20 克增加到 40 克。連續 4 周每天接受 GDF15 注射,使常規小鼠的食物攝入量減少并因此幫助它們減掉了 5~10 克。這占到了總體重的很大一部分。沒有 GFRAL 受體的小鼠在接受 GDF15 注射后未出現減重,但其他方面的表現和常規小鼠類似。

  在另一項小鼠實驗中,每天接受更高劑量的 GDF15 注射使小鼠的食物攝入量驟減了 75%,從每天的 20 克食物減至 5 克。飲食被限制在相同的食物量但未接受 GDF15 注射的小鼠失去了類似數量的體重和脂肪。這支撐了 GDF15 主要通過抑制食欲而非提高新陳代謝和燃燒卡路里發揮作用的觀點。

  一篇同樣發表在《自然—醫學》雜志上的文章也將 GFRAL 確認為 GDF15 的受體,并且得到了其能抑制飲食的類似結果。此項研究由位于印第安納波利斯的利來公司和位于圣地亞哥的詹森生物治療公司開展。此外,詹森公司的研究人員創建了一個能存活很長時間的 GDF15 版本,并將其注射到猴子體內。它在猴子的血流中保持了 4 周的活性,并幫助其減掉了 4% 的體重。

  “我們非常高興地看到,全部 3 篇文章的主要發現都是一致的。”在禮來公司主導此項研究的 Xinle Wu 表示。

  關于 GDF15 的一個潛在擔憂是,它對大腦的嘔吐誘發中心起作用。詹森公司的研究人員在給猴子注射 GDF15 時,并未觀察到它們出現惡心、焦慮或者嘔吐跡象。不過,在華盛頓大學研究食欲調節的神經科學家 Richard Palmiter 表示,“因為你無法詢問動物感覺如何,所以就存在藥物會讓人類感到不舒服而非飽足的風險。”

  截至目前,J?rgensen 表示,其團隊并未注意到來自 GDF15 的任何副作用。當藥物同多個靶點結合或者受體遍布全身時,副作用通常會出現。迄今為止,GDF15 似乎對 GFRAL 具有選擇性,而 GFRAL 本身又限定在兩個較小的大腦區域內。他同時表示,諾和諾德公司正在對 GDF15 稍作調整,從而產生更強和更持久的影響。這種改良型蛋白可能將在人類臨床試驗中接受測試,但上述 3 家公司都會時間表守口如瓶。J?rgensen 預計,基于 GDF15 的藥物同現有或者未來可能出現的減肥療法結合在一起會產生最好的效果。

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